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疗效未达预期，安全性风险犹存：晚期胸腺免疫联合治疗再遇挑战
整理 | Key
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在芝加哥盛大召开。来自巴黎居里蒙苏里胸部研究所的Nicolas Girard教授牵头开展的EORTC-ETOP NIVOTHYM II期研究入选大会快速口头摘要，并于“肺癌”专场进行了精彩汇报。
值此契机，医学界开展「AI人文对话」策划，特邀Nicolas Girard教授深度剖析EORTC-ETOP NIVOTHYM II期研究最新突破，解读胸腺恶性肿瘤免疫治疗的困境与未来方向。
NIVOTHYM研究：联合疗法治疗B3型和胸腺癌疗效有限
研究背景
胸腺恶性肿瘤，尤其是B3型胸腺瘤和胸腺癌（TC）侵袭性强、治疗难度大，晚期或转移性疾病预后较差。铂类化疗失败后选择有限，免疫检查点抑制剂（ICIs）虽有一定疗效，但免疫相关不良事件风险较高。目前，晚期胸腺肿瘤缺乏标准治疗方案，亟需探索更有效的治疗策略。
研究设计
EORTC-ETOP NIVOTHYM研究是一项多中心II期、双队列、单臂试验，评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗在既往接受过铂类化疗的晚期/复发B3型胸腺瘤和TC患者中的应用。主要终点是根据独立放射学评估（RECIST 1.1）确定的6个月无进展生存（PFS）率。本研究报告了接受纳武利尤单抗（240mg，每两周一次）和伊匹木单抗（1mg/kg，每六周一次）的队列2结果。
图1 EORTC-ETOP NIVOTHYM II期研究设计
研究结果
从2021年2月至2023年1月，来自15个中心/5个国家的56例患者[其中8例（14%）为B3型胸腺瘤，48例（86%）为TC]入组，其中37例（66%）为男性，19例（34%）为女性。中位年龄为64岁。23例（41%）患者曾接受过手术（图2）。
图2 患者基线特征
中位随访时间为16.1个月，在主要研究终点方面，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在经治晚期/转移性B3型胸腺瘤及胸腺癌患者中的疗效有限，6个月PFS率仅为21.6%，未达到预设的40%主要终点，且中位PFS（3.1个月）较纳武利尤单抗单药队列（6.2个月）更短（图3）。同时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）分别为17.7%和60.8%。在次要研究终点方面，尽管联合治疗的DCR为59%，但与单药队列（67%）相比未见优势（图4）。
图3 研究主要终点
图4 研究次要终点
安全性方面大牛时代，最大治疗相关不良事件（TRAEs）等级为1/2级的患者有29例（52%），3/4级的患者有27例（48%）。3级及以上TRAEs发生在16例（29%）患者中：心肌炎（2例）、结肠炎（4例）、输注相关反应/过敏（2例）、皮疹（2例）、心力衰竭、免疫相关性肝炎、关节炎、肌炎、垂体炎、干燥综合征、咽炎、疲劳、发热、输注相关反应（各1例）；未发生5级TRAE（图5）。
图5 安全性结果
因此，II期NIVOTHYM试验结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案未能改善晚期/转移性B3型胸腺瘤及胸腺癌患者疗效，且未显著改变安全性特征。
大咖解读：晚期胸腺肿瘤治疗何去何从？
1、我们注意到您与ASCO有着深厚的学术渊源。能否请您回顾一下最初参与ASCO的契机？这段经历对您后续的职业发展方向选择产生了哪些影响？
Nicolas Girard教授：
我与ASCO的学术渊源可追溯至2012年，彼时我还是一名年轻医生，受邀在ASCO就胸腺恶性肿瘤开展讲座。这一邀请意义重大，它并非偶然，而是建立在我与团队对该领域长达五年以上的深入研究基础之上。在这段研究历程中，我们积极收集真实世界临床数据，凭借这些宝贵数据，成功推动了法国首个胸腺瘤循证治疗建议的制定，同时牵头组建了全国性的胸腺肿瘤诊疗协作网络。
恰在同期，国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组（ITMIG）正式成立，这一事件标志着胸腺恶性肿瘤研究领域迈入了快速发展阶段。ASCO此次专题讨论会的邀请，在过往15年中极为罕见地聚焦于这一罕见癌症，充分凸显了学界对胸腺恶性肿瘤临床挑战的日益重视。近期，我们开展的EATUP Earthc Nevatan试验摘要被ASCO科学计划委员会遴选，这一成果再次有力印证了协作研究在推动胸腺恶性肿瘤治疗进展过程中所发挥的关键作用。
2、您以口头报告形式汇报了EORTC-ETOP NIVOTHYM研究。能否请您简要介绍研究设计，并说明该结果对经治B3型胸腺瘤及胸腺癌患者治疗模式的意义？
Nicolas Girard教授：
EORTC - ETOP NIVOTHYM研究是针对B3型胸腺瘤和胸腺癌的II期临床试验，这类极具侵袭性的胸腺肿瘤较少与自身免疫性疾病相关，复发或转移阶段尤为凶险。研究以纳武利尤单抗为核心药物，因I期临床研究显示纳武利尤单抗单药治疗6个月PFS率约70%，疾病控制率前景良好，故开展II期联合治疗研究，期望在良好安全性基础上提升疗效，且推测其安全性或与单药治疗相似。
4年里，在包含I期和II期研究12个月间隔期的情况下，成功招募111多名患者，体现了欧洲学术界在罕见癌症临床试验中的协作能力。但联合治疗方案疗效不佳，主要终点6个月PFS率仅22%，中位PFS为3.1个月，联合用药未带来更好疗效。
因此免疫治疗能否在一线取代化疗尚不确定，因其免疫相关不良事件风险高，30%患者会出现，包括心肌炎、结肠炎等严重事件。患者选择要兼顾生物学和临床因素，并密切监测，使用免疫治疗需谨慎。
3、基于当前成果，团队下一步将如何验证或拓展这一联合疗法的应用？
Nicolas Girard教授：
接下来，我们团队计划将研究重点聚焦于深入探究治疗顺序以及联合方案的相关问题。具体而言，我们极有可能需要开展对比性研究，将序贯疗法与联合疗法进行全面且细致的比较。序贯疗法是指按照特定顺序依次使用不同治疗手段，而联合疗法则是同时运用多种治疗方式，二者在治疗效果、不良反应发生情况以及对患者长期生存的影响等方面可能存在显著差异。
不可否认，在推进这项研究的过程中，招募合适的患者无疑是一项巨大的挑战，患者群体的稀缺性、疾病本身的复杂性以及治疗方案的多样性等因素，都会给患者招募工作带来重重困难。
然而，值得庆幸的是，我们拥有成熟的学术网络作为坚实支撑。尤其是在欧洲地区，学术交流与合作氛围浓厚，各类学术资源和研究机构相互协作。特别是法国已有的中央多学科肿瘤委员会，其在整合医疗资源、协调各方力量以及提供专业指导等方面发挥着至关重要的作用。凭借这些优势，我们有理由相信，开展此类具有挑战性的研究是切实可行的，并且有望为经治B3型胸腺瘤及胸腺癌患者带来更优化的治疗策略和更好的临床结局。
专家简介
Nicolas Girard 教授
居里研究所肿瘤内科主任，胸部肿瘤科主任
萨克雷大学的呼吸医学教授
肺癌和罕见胸部恶性肿瘤专家
在同行评审的期刊上发表了300多篇论文
参与多项可切除、局部晚期和转移性的里程碑式试验
责任编辑：Sheep
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